La squadra dei G.I. Joe è attirata in un'imboscata e praticamente decimata. Sopravvivono in pochissimi, il mandante della strage è il Presidente degli Stati Uniti, o almeno dice di esserlo, in realtà Zartan ha preso il suo posto per aprire la strada verso la Casa Bianca ai Cobra, che hanno un piano per disarmare gli arsenali nucleari delle principali potenze mondiali e poi minacciarle con nuove armi di distruzione. Solo tre uomini hanno capito cosa sta succedendo, per mandare a monte il piano dovranno fare nuove alleanze con ex nemici e andare a trovare il "Joe" originale.
