In questo seguito diretto al video di Pokémon: Il primo film, Ash, Misty e Brock continuano ad esplorare la regione di Johto, quindi devono salvare Pikachu dopo che lo hanno rapito Jessie e James del Team Rocket. La ricerca li conduce sull'altopiano nascosto dove Mewtwo ha stabilito un rifugio per i Pokémon clonati del film precedente. Il malvagio Giovanni sta tramando per riconquistare Mewtwo e rinnovare i suoi sforzi per creare un esercito di Pokémon bioingegnerizzati. Aiutato dal riluttante Meowth, Ash e i suoi amici sconfiggono Giovanni e il suo scagnozzo.
