30 settembre 1998. Claire Redfield torna a Raccoon City per ritrovare il fratello Chris, che adesso fa il poliziotto. Claire è fuggita diversi anni prima dopo essere stata con lui per anni nell'orfanotrofio cittadino in seguito alla morte dei loro genitori. Raccoon City è adesso una città morente. La Umbrella Corporation che ne aveva fatto la sua sede principale sta infatti chiudendo baracca con tutto ciò che ne consegue a livello di occupazione. Ma c'è di più. Gli strani esperimenti che la Umbrella ha svolto all'insaputa di tutti stanno comportando ricadute pesanti. Claire, che ha colto qualche segnale di quanto sta per accadere, ne parla con Chris che, però, piuttosto rancoroso per la sua fuga passata, non vuole ascoltarla. Jill Valentine, collega di Chris, va con lui e altri poliziotti a indagare su strani accadimenti alla villa del fondatore della Umbrella, ma è questione di poco perché la situazione deflagri e orde di zombie attacchino in massa.
