Fedele in buona sostanza alla commedia originale di Niccolò Machiavelli, di cui ripropone l'ambientazione (la Firenze del Cinquecento) e l'intreccio, La mandragola di Alberto Lattuada acquista senza dubbio un sapore particolare grazie alla partecipazione di Totò. Si rianima così in veste cinematografica e giocoforza in una rappresentazione in costume la vicenda racchiusa a suo tempo nella pagina letteraria e si rinnova una beffa che richiama da vicino le burle tipiche del Decameron di Boccaccio, con il consueto gioco delle parti fra scaltrezza e ingenuità, opportunismo e buona fede. Il giovane e scioperato Callimaco vuole avere a tutti i costi la bella e virtuosa Lucrezia, moglie di un notaio che desidera più d'ogni altra cosa degli eredi e che, convinto della sterilità della donna, si prodiga in ogni tentativo suggeritogli da medici più e meno affidabili pur di riuscire a trovare il giusto rimedio. Callimaco riesce a volgere la situazione in suo favore grazie alla complicità di Fra Timoteo (Totò): messo al corrente il notaio Nicia che per far guarire Lucrezia sarà necessario farle bere una pozione a base di erba miracolosa, la mandragola appunto, e che sarà inevitabile che chiunque trascorra con lei quella notte perisca di morte certa, quest'ultimo acconsente che al suo posto si sottoponga al sacrificio un malcapitato qualsiasi: come si può facilmente immaginare, il fortunato sarà Callimaco...
